流体

Scientific Reports volume 13、記事番号: 5734 (2023) この記事を引用

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末期両室性心不全に罹患し、心臓移植が実行可能な選択肢ではない場合、全人工心臓（TAH）を移植装置への橋渡しとして使用できます。 Realheart TAH は、天然心臓を模倣した容積式ポンプ技術を使用して、一対の二葉機械心臓弁によって制御される拍動流を生成する 4 腔人工心臓です。 この研究の目的は、流体構造相互作用を伴う数値流体力学を使用して容積式血液ポンプの血行動態をシミュレートする方法を作成し、既存の in vitro 弁運動データの必要性を排除し、それを使用して血液動態を調査することでした。さまざまな動作条件における Realheart TAH のパフォーマンス。 このデバイスは、Ansys Fluent で、ポンプ速度 60、80、100、120 bpm、ストローク長 19、21、23、25 mm で 5 サイクルシミュレーションされました。 デバイスの可動コンポーネントはオーバーセット メッシュ手法を使用して離散化され、流体ソルバーと構造ソルバーの間で新しい弱強結合アルゴリズムが使用され、カスタム可変時間ステップ スキームが計算効率と精度を最大化するために使用されました。 2 要素の Windkessel モデルは、出口における生理学的圧力応答を近似しました。 一時的な流出体積の流量と圧力の結果は、ハイブリッド心臓血管シミュレーターを使用した in vitro 実験と比較され、流量と圧力の最大二乗平均平方根誤差がそれぞれ 15% と 5% という良好な一致を示しました。 心室ウォッシュアウトがシミュレートされ、心拍出量の増加に応じて増加が示され、120 bpm 25 mm で 4 サイクル後の最大値は 89% でした。 経時的なせん断応力分布も測定され、心拍出量 7 L/min で総体積の \(4.5\times 10^{-4}\)% が 150 Pa を超えないことがわかりました。 この研究では、このモデルが広範囲の動作点にわたって正確かつ堅牢であることが示されており、現在および将来の世代の Realheart TAH について迅速かつ効果的な将来の研究を行うことが可能になります。

心不全（HF）は世界中で 6,400 万人以上が罹患しており、症例数は 1990 年から 2017 年の間にほぼ 92% 増加しています1。 両側に影響を及ぼす末期両心室性 HF などの重度の HF 症例（ニューヨーク心臓協会クラス IV 症状 2）心臓が損傷している場合は、心臓移植が必要です。 しかし、利用可能なドナー心臓の数は限られており、移植待機リストは増え続けています3。 医師は移植までのギャップを埋める手段として機械的循環補助（MCS）に頼ることができますが、心不全の種類によってどのようなMCSが使用できるかが決まります。 単心室不全の場合、心室補助装置（VAD）を使用して心室が血液を送り出すのを補助することができますが、末期両心室性心不全の場合は、完全人工心臓（TAH）が心臓の機能を完全に置き換えます。本来の心、より適切です4。

MCS デバイスには、回転式と容積式という 2 つの主なポンプ方式があります。 最新の VAD は回転装置です5、6、7。 これらには、血液に運動エネルギーを与える単一の回転インペラが含まれており、このエネルギーはステーターブレード (軸流ポンプの場合) またはボリュート (遠心流ポンプの場合) によって圧力ヘッドに変換されます。 ロータリーポンプは通常、連続的な流れを生成しますが、インペラの回転速度を変えることによって脈動的な流れ波形を生成することができます。 TAH は通常、容積式ポンプ方式を採用しており、電気または空気圧で駆動される膜またはプッシャー プレートによって血液がデバイスから押し出され、脈動流を生成します 8、9、10。 ロータリーポンプは TAH としても使用されており 11、12、容積式ポンプは VAD としても使用されています 13、14、15、16。 連続流装置は一般に拍動ポンプよりも小さく、初期の容積式 VAD 技術と比較して堅牢性と信頼性が高いことが示されていますが、研究では装置内と体全体の両方で拍動性の生理学的利点が示されています 17,18。

現在市場にある TAH は Syncardia TAH (米国アリゾナ州ツーソンの Syncardia Systems) の 1 つだけで、移植デバイスへのブリッジとして FDA によって承認されています。これは空気圧駆動の容積式 TAH で、 9L/分8. ただし、ドライブラインの感染症や血栓塞栓関連の事象には悩まされています19。 他のいくつかのデバイスは承認に向けて進んでおり、Syncardia TAH の問題を克服することが期待されています。 CARMAT Aeson TAH (Carmat、パリ、フランス) は、生体膜と生体人工心臓弁を使用して生体適合性を向上させることを目的としたもう 1 つの容積式ポンプです9。 最近、欧州で CE マークを取得し、米国では初期の実現可能性研究の承認を取得しました20。 ReinHeart TAH (ReinHeart、アーヘン、ドイツ) は、機械的に作動するプッシャー プレートを使用して 2 つの人工心室の間で交互にポンピングを行います。これは、Syncardia (空気圧) や CARMAT (油圧) とは異なるアプローチです 21。 Cleveland Clinic CFTAH (米国オハイオ州クリーブランドの Cleveland Clinic) と BiVACOR TAH (米国テキサス州ヒューストンの BiVACOR) はどちらも回転式 TAH で、それぞれ流体力学ベアリングとリニアモーターカーベアリングによって吊り下げられた単一の可動ローターを使用して、全身の流れと肺の流れの両方を提供します11。 12. Realheart TAH (Scandinavian Real Heart、スウェーデン、ヴェステロース) は、7 L/分以上の送液が可能な新しい 4 チャンバーの両面ポンプで、房室 (AV) 面を次のように変換することで本来の心臓の機構を模倣しています。脈動流を生成し、その方向は一対の二葉機械心臓弁 (BMHV) によって制御されます 10,22。

数値流体力学 (CFD) は、最も一般的にシミュレートされる回転装置など、完全な実験測定が不可能な場合に、VAD と TAH の両方の流れ特性と性能を調査するために使用されてきた重要なツールです 23、24、25。 Cleveland Clinic CFTAH の溶血の可能性は、電磁流ソリューションと流体流ソリューションを組み合わせた以前に検証された CFD モデルを使用して、さまざまな右インペラ設計のシミュレーション 26 を通じて低減されました 27。 ペンシルベニア州立大学の LVAD28 を含む一部の容積式左心室補助装置 (LVAD) も、TAH で使用されているものと同様のアプローチを使用して数値的に研究されています 29、30、31。 膜と単葉弁の事前に定義された変位を使用した計算モデルは、シンカルディア TAH の小型モデルは、ポンピング周波数の増加とストローク量の減少により、せん断応力レベルの上昇に遭遇する可能性が高いことを示しました 32。 CARMAT TAH の場合、最初に流体構造相互作用 (FSI) シミュレーションを実行して膜とバルブの変位を取得し、続いて CFD シミュレーションを実行してデバイス内のせん断応力を調査しました 33。 次に、このモデルを使用して、デバイスの数値的ウォッシュアウト 34 と血液成分への損傷 35 を調査しました。 ReinHeart TAH のシミュレーションも、安定した方法を実現するために分割 FSI アプローチを使用して実施され 36、その後、この方法は入口バルブのさまざまな向きによるデバイスのウォッシュアウトを調査するために使用されました 37。

Realheart TAH の CFD 研究は以前に実施されており、Kelly et al.38 は浸漬境界 FSI 法を使用して、デバイス内の BMHV の動きを捕捉するためのさまざまなアプローチを評価しました。 彼らは、ビデオ分析を使用して取得した弁の動きの in vitro データを使用すると、特定の動作点で適切な結果が得られると結論付けました。 ただし、このアプローチは、in vitro データが利用可能な条件のみをシミュレートすることに限定されていました。 さらに、浸漬境界法では弁尖と流体の界面を正確に解析できず、この領域のせん断応力分解能が低下します。 我々は以前、オーバーセットメッシュ、新しい弱・強混合結合法、および容積式血液ポンプ内に見られる機械心臓弁の FSI 運動を確実に捕捉するための可変時間ステップを使用した新しい弁運動モデリング法を開発しました 39。 このアプローチは、モデルが機能するために既存の in vitro 弁運動データを必要とせず、代わりにさまざまな動作条件に適用できます。 この方法は、近位バルブが移動し、遠位バルブが固定位置に留まる単純な円筒形ポンプでテストされました。

この研究の目的は、この弁運動モデリング手法を Realheart TAH の完全なデバイス モデルに採用することでした。 心拍数とストローク長の変化について、流量、圧力、バルブの運動学、せん断応力、およびデバイスの流体の洗い流しの変化が評価されました。

この計算モデルは、急性ウシ試験で使用されたレガシー プロトタイプ デバイスである Realheart V11c 用に開発されました 40 。計算モデルの検証に利用できる広範な in vitro データがあります。 Realheart TAH の新しいバージョンは、プロトタイプ段階とコンセプト段階の両方で同様に機能しますが、幾何学的なバリエーションがあるため、検証後にモデリングをこれらに拡張するのは簡単です。 デバイス全体は、ネイティブ心臓と同様に 2 つのポンプで構成されています。 各ポンプ (図 1a) には、心房室と心室室、大動脈弁を含む流出導管、および房室平面として機能し僧帽弁を収容する円筒形のピストン (AV シリンダー) があります。 AVシリンダーは、変形可能な膜を介して心房および心室に接続されています。 血液は心房入口を通って入り、心房を満たす。 ＡＶシリンダーは正弦波状に並進して血液を心室に押し込み、心室圧を上昇させ、その結果、血液が大動脈弁を通って導管出口を通って移動する。 バルブは ON-X BMHV で、作動ピボット機構を使用して最大 \({90}^\circ\) の開き角度を可能にし、層流を促進し、その結果、血行力学が改善され、溶血と血栓形成が減少します41。

このモデルは、以前に開発されたのと同じ方法 39 を使用して、さまざまな可動部品を組み合わせるオーバーセット アプローチを使用して作成されました。 オーバーセット メッシュ手法では、静的なオイラー バックグラウンド ゾーンが使用され、移動するソリッド パーツを含むコンポーネント ゾーンが重なり合います。 移動する固体と流体の間の界面はコンポーネント ゾーン内で明示的にキャプチャされ、これらの位置で一貫性のある洗練されたメッシュが可能になります。 パーツが移動してもメッシュ変形は発生せず、コンポーネント ゾーン全体が移動し、ラグランジュ FSI アプローチと同様に、オーバーラップするメッシュと静的メッシュの間でデータが転送されます。 Ansys Design Modeller V2021 R2 (米国ペンシルバニア州キャノンズバーグの Ansys Inc.) を使用して、合計 6 つのオーバーセット ゾーンが作成されました (図 1b)。各弁尖の心臓弁ごとに 2 つのゾーン。 膜の変形は明示的にモデル化されていません。 代わりに、変形の形状は、AVシリンダーゾーンと背景ゾーンの壁の重なりの形状を使用して近似されました（図1c、d）。 すべての可動コンポーネントを含むデバイスのポンピング方法は、補足ビデオ S1 から S3 で見ることができます。

Realheart TAH CFD モデルの計算ドメインとメッシュ。(a) TAH の概略図。入口と出口、流出導管、心房および心室領域の位置と、並進する房室シリンダーをこれらの領域に接続する結合膜と並んでいます。 (b) 内部メッシュと 6 つのオーバーセット コンポーネント ゾーンの位置: バックグラウンド、AV シリンダー、2 つの僧帽弁尖、および 2 つの大動脈弁尖。 (c) 収縮末期および(d) 拡張末期における房室シリンダーと心房および心室の間の重なり部分の形状 (赤丸で囲んだ部分)。 (e) (f) 初期化時のギャップ モデルにより除外される小さな周辺ギャップ (赤で囲んだ) の位置。

各オーバーセット ゾーンは、ハイブリッド多面体メッシュと六面体メッシュを使用する Ansys Fluent Meshing V2021 R2 (Ansys Inc.) を使用して個別にメッシュ化されました。 流体境界層をキャプチャするために、すべての壁に膨張層が使用されました。 局所的なサイジングは、弁尖の表面および弁尖を直接取り囲む面に使用されました。 さらに、この領域でより細かいメッシュを取得するために、バルブの周囲に影響体が使用されました。

メッシュの収束研究が行われ、総要素数が 280 k、800 k、4.5 m の粗い、中程度、細かいメッシュを表す 3 つのメッシュが生成されました。 モデルが初期化されると、ソルブ セルの総数は 165 k、480 k、2.4 m になりました。

心臓血管系をモデル化した集中パラメータ計算ドメインと、フローチャンバーを特徴とする物理的な油圧コンポーネントで構成されるハイブリッド心臓血管シミュレーターが、Realheart TAH に適合して接続され、ループを形成し、生理学的に現実的な条件下でのデバイスの血行力学的応答が得られます。測定した22。 圧力センサー (PPG Honeywell、米国オハイオ州コロンバス) で大動脈弁のすぐ下流の左大動脈圧を測定し、Transonic 流量計 (ME24 PXN、T402 Transonic Systems Inc、米国ニューヨーク州イサカ) で左流出流量を測定しました。料金。 データは、National Instrument DAQ ボードを通じて 1000 Hz で取得され、LabVIEW 2019 (National Instrument、オースティン、米国) でキャプチャされました。

一定圧力境界条件が入口に課されました。 この値は肺静脈圧に近似し、ハイブリッド心臓血管シミュレーターからの時間平均左心房入口圧を使用することによって得られました。 2 要素の Windkessel モデルが出口に適用され、下流の血管構造、この場合はハイブリッド心臓血管シミュレーターの下流ループを近似し、出口圧力の生理学的変動を生成しました 42。

ハイブリッド心臓血管シミュレーターでは、インピーダンス値はコンプライアンス \(C = 0.6\) ml/mmHg および抵抗 \(R = 16.7\) Wood Units に設定されました22。 FSI シミュレーションでは、ハイブリッド心臓血管シミュレーターの機械コンポーネント内の寄生コンプライアンスを考慮してコンプライアンスをさらに 0.2 ml/mmHg 増加させた点を除いて、インピーダンス パラメーターは実験値と同じでした。 Windkessel 圧は、ハイブリッド シミュレーターで観察された時間平均大動脈圧として初期化されました。 モデルのすべての壁に滑り止め条件が設定され、オーバーセット ゾーンの外面にオーバーセット境界が使用されて、単一の連続メッシュの作成が可能になりました。

5 つの可動オーバーセット ゾーン (房室シリンダーの並進、僧帽弁リーフレットの並進と回転、および大動脈弁リーフレットの回転) には、各ゾーンの動作特性を確立するユーザー定義関数が割り当てられました。 房室シリンダーと僧帽弁の並進は、下向き（収縮期）と上向き（拡張期）の並進で異なる動きを生成する区分正弦関数によって記述されました。 収縮期と拡張期の持続時間の比率は 40%:60% で、これは収縮期の時間が拡張期よりも短いことに相当します。 房室シリンダーと僧帽弁の区分速度は、式 1 に概説されています。 (1) 最初のサイクルの収縮期および拡張期の場合、

ここで、\(T_{dias}\) と \(T_{sys}\) は拡張期と収縮期の期間であり、\(\omega\) は収縮期と拡張期で変化します (\(\omega _{sys} = \pi /T_{sys}\) および \(\omega _{dias} = \pi /T_{dias}\))。 この方程式は、ポンピング振幅 A、mm、ポンピング周波数または心拍数 f、bpm、および収縮期と拡張期の比の変化を考慮したものです。 A の値は、in vitro 研究中にポンプから出力された診断データから決定され、A は経時的な AV 面の変位から導かれました。 ハイブリッドシミュレータからの実験データと一致させるために、A と f を変化させて、ストローク長 19 ～ 21 ～ 23 ～ 25 mm、心拍数 60 ～ 80 ～ 100 ～ 120 bpm で 16 の異なる動作条件を作成しました。

弁尖の回転特性は、各弁尖の質量、慣性モーメント、回転中心を割り当てる一連のユーザー定義関数で定義されました。 リーフレットの寸法と熱分解炭素の材質に基づくと、各リーフレットは約 0.35 g で、\(2\times 10^{-8}\) kg \(\hbox {m} の慣性モーメントが生じます。 ^2\)、x 軸の周りに 1 度の回転がありました。 以前に開発された弁運動方法に従って、二葉弁のピボット機構は無視され、最大開口角 \({84}^\circ\) が使用されました 39。 リーフレットは、完全に閉じたときと完全に開いたときに、それぞれ \({40}^\circ\) と \({84}^\circ\) の間に拘束されました。 大動脈弁の回転中心は空間に固定されていましたが、僧帽弁の回転中心は時間の経過とともに房室変位に応じて移動しました。

Ansys Fluent V2021 R2 (Ansys Inc.) を使用して流体の流れの方程式を解き、内蔵の 6 自由度ソルバーを弁尖の剛体運動に使用しました。

以前に開発したモデル 39 では、計算の安定性と効率を向上させるために、弱い陽的位相と強い陰的位相のブレンドを使用して流体の流れと剛体の運動が結合されていました。 この研究では、運動緩和係数を使用して、任意の弁尖の角度が \({84}^\circ\) 未満で弁尖の角速度が 0 rad/s を超える場合に、強結合が有効になるように修正されました。 0.4の。 以前と同じアプローチを使用すると不安定性が発生したため、この変更はソリューションの安定性を向上させるために行われました。 したがって、弱い結合は、すべての弁尖の角速度が 0 rad/s であると定義される、弁尖が静止している場合にのみ有効になります。

心拍数 120 bpm、ストローク長 25 mm でのピーク流量を使用して、デバイスの出口導管内のピーク レイノルズ数は 9100 と計算されました。 これにより乱流状態に置かれ、非定常レイノルズ平均ナビエ・ストークス (RANS) 方程式は乱流閉塞のための SST \(k-\omega\) モデルを使用して解かれました。これは人工心臓をシミュレートする際に他の人が採用したアプローチです 32。 37.

実際には、リーフレットが完全に閉じた位置にあるとき、バルブリーフレットとバルブハウジングの間には不完全な接触があり、周囲に薄い隙間が生じます。 この領域での非常に高いメッシュ密度を回避し、計算効率を向上させるために、このような効果はこのケースではモデル化されませんでした。 代わりに、Fluent 内のギャップ モデル機能が使用されました。この関数では、リーフレットとハウジングの間のギャップ距離のしきい値、およびリーフレット間の中間ギャップが定義され、この距離未満では要素がブロックされ、完璧な状態になります。シールが想定されます（図1e、fに示す）。

連成ソルバーは、最小二乗勾配スキームと 2 次の圧力および運動量スキームを使用して、RANS 方程式に使用されました。 値 0.75 の解緩和は、圧力スキームと運動量スキーム、および高次項に使用されました。 これにより、解の収束と安定性が向上しました。 血液はニュートン関数として近似され、密度 \(\rho =\) 1060 kg/\(\hbox {m}^3\) および固定粘度 \(\mu =\) 3.5\(\times 10^{- 3}\) N/m \(\hbox {s}^2\)43.

受動的オイラー スカラー輸送モデルが含まれており、デバイス全体の血液の洗い流しについて過渡移流方程式が解かれました。 入口では、新しい血液に相当する値 1 が割り当てられ、スカラー フィールドは値 0 で初期化されました。

各条件は、32 個の Intel Xeon Platinum 8168 コアを使用して、バース大学が運用する Microsoft Azure クラウド HPC システム上で 5 サイクルシミュレーションされました44。完了までに平均 1440 コア時間かかりました。 等高線図は Ansys Fluent で作成されました。 データは、MATLAB (リリース 2020b、The MathWorks Inc.、マサチューセッツ州ナティック) を使用してプロットされました。 周期的収束は、出口容積流量と大動脈圧のサイクル間の二乗平均平方根誤差 (RMSE) を計算することによって評価されました。サイクル数の増加に伴う RMSE の減少は周期的収束を示し、結果として 5 サイクルになります。収束するには十分です。 ウォッシュアウト結果は他の研究と比較するために 4 サイクルの終了時に抽出され 34,38、一方、せん断応力データは 5 サイクル中に取得されました。

3 つのメッシュは、2 サイクルにわたる出口体積流量 (図 2a)、弁尖角度 (図 2b)、および弁尖にかかる面積平均壁せん断応力 (図 2c) の変化を使用して比較されました。心拍数は 120 bpm、ストローク長は 25 mm。 すべての場合において、中程度のメッシュと細かいメッシュは非常に似ていましたが、粗いメッシュではいくつかの小さな違いが示され、特に弁尖の角度が顕著でした。 中メッシュと細かいメッシュの間の RMSE は、体積流量 \({3.6}^\circ\) および \({3.1}^\circ\) (8.1) に対して 1.74 L/min (ピーク値の 5.2%) でした。弁尖角度については 7.9 Pa および 5.1 Pa (ピーク値の 6.5% および 8.6%)、面積平均壁せん断応力については 7.9 Pa および 5.1 Pa (ピーク値の 6.5% および 8.6%) です。 すべての場合において、粗いメッシュはより大きな RMSE 値を返しました。 各メッシュの実測時間の合計は、9 時間、18 時間、92 時間でした。 シミュレーションの精度、安定性、シミュレーション時間を考慮すると、中程度のメッシュが研究に使用するのに十分であると考えられました。

粗メッシュ、中メッシュ、細かいメッシュのメッシュ スタディの結果。(a) 一時的な出口体積流量、(b) 左僧帽弁および左大動脈弁尖の一時的な弁尖角度、および (c) 弁尖の面積平均された一時的な壁せん断応力を示します。左僧帽弁と左大動脈弁尖。

サイクリック収束は、RMSE を使用して評価されました。動作点 100 bpm および 21 mm (5 L/min に相当) では、出口体積流量のピーク値のパーセンテージとしての RMSE は、1 回目と 2 回目のサイクルの間で 9.4% から低下しました。 4 サイクル目と 5 サイクル目の間で 5.6% に低下し、大動脈圧の RMSE は 0.8 % から 0.2% に低下しました。 5 番目のサイクルは周期的に収束するとみなされました。 心拍数が 100 bpm、ストローク長が 21 mm の動作点における、圧力と速度の等高線プロット、流量、大動脈圧の時間的変化の例を図 3 に示します。 速度、圧力、ウォッシュアウト、メッシュの動きのアニメーションは、低心拍出量、中心拍出量、高心拍出量の補足ビデオ S1 ～ S3 でご覧いただけます。 サイクルは拡張期中期に始まり、房室シリンダーが上方に移動しました。 血液が僧帽弁を通過して下降するときに、心室内で 2 つの逆回転渦が観察されました。 僧帽弁は、房室シリンダーが下方に移動し始める収縮期の開始時に閉じ、これにより大動脈弁全体に正の圧力勾配が生じ、大動脈弁が開きます。 収縮期には、新しい血液が入口から引き込まれ、心房の中心に渦が形成されます。 血液は心室から出口まで押し出され、そこで加速して心室流出接合部を通過し、流出導管を上って大動脈弁を通過し、弁を通過する際に顕著なスリージェット構造を形成しました。 ピーク出口流量は、AVシリンダーが最大速度で下方に移動している収縮期中期に観察され、ピーク出口圧力は収縮末期の直前に発生しました。 大動脈弁は拡張期の初めに、出口から引き込まれる逆流により閉じました。 僧帽弁が閉じると、僧帽弁全体に陰圧勾配が生じて僧帽弁が開き、サイクルが再開されました。

(a) 速度流れ場と (b) 動作点 100 bpm 21 mm (5 L/min に相当) における収縮中期、収縮末期、拡張中期および拡張末期における圧力等高線プロット。 収縮期中期と拡張期中期の黒い矢印は、AV 面の方向を示します。 (c) 一時的な出口体積流量と出口圧力。 プロットの灰色の領域は拡張期を示し、白い領域は収縮期を示します。

出口における一時的な体積流量 \(Q_{\text {out}}\) (L/min) および出口の圧力 \(P_{\text {out}}\) (mmHg) を in vitro と比較しました。考慮された 16 の異なる動作点についてハイブリッド リグから取得されたデータ (図 4a、b)。 定性的には、シミュレーションと実験の圧力と流量の間には良好な一致がありました。 実験結果がシミュレーション結果より大きく変動した場合、各パルスの終了時に流量の小さな差が観察されました。これは、ハイブリッド心臓血管シミュレーター全体と比較してモデルが単純化されたことに起因すると考えられます。 具体的には、波は下流の硬いコンポーネントから反射されます。 定量的には、ピーク \(P_{\text {out}}\) のパーセンテージとして \(P_{\text {out}}\) の最大 RMSE は 5% で、80 bpm 19 mm で発生しました。 ピーク \(Q_{\text {out}}\) に対する \(Q_{\text {out}}\) の最大 RMSE は 15% で、100 bpm 19 mm で発生しました。 平均 \(Q_{\text {out}}\) と脈圧と拍出長および心拍数との関係を図 4c、d に示します。 平均 \(Q_{\text {out}}\) は、心拍数とストローク長の増加に伴って直線的に増加し、最大値は 120 bpm 25 mm で 7.1 L/min、最小値は 2.8 L/min でした。 60bpm 19mm。 脈圧はストローク長に応じて直線的に増加しましたが、心拍数が変化してもほぼ一定のままでした。 最大脈圧は 43.6 mmHg で、やはり 120 bpm 25 mm で発生しましたが、最小脈圧は 34 mmHg で、これも 60 bpm 19 mm で発生しました。

(a) 出口圧と大動脈圧、(b) 出口体積流量と流出体積流量のハイブリッド心臓血管シミュレーターからのシミュレーション データと実験データの比較。データ セット間の定性的な一致が良好であることを示します。 (c) ストローク長の変化に対する心拍数に対する平均出口体積流量。 (d) 心拍数の変化に伴うストローク長に対する出口脈圧。

周波数 200 Hz38、動作条件 100 bpm、25 mm で記録された in vitro 弁運動のビデオからのデータを、シミュレーションによる弁運動と比較しました (図 5a)。 両方のバルブが同じタイミングで閉じ始め、閉じ終わるのが観察されました。 両方のバルブの完全に開いた段階と完全に閉じた段階の継続時間も同様で、どちらの場合もわずか 0.01 秒の差 (ビデオ データの 2 フレームに相当) です。 3つの時点が選択され、図5bの2つのデータセット間で僧帽弁が視覚的に比較されました。 同様の開閉動作が観察され、特に、両方のデータセットで発生した、開く際の僧帽弁尖角度の「プラトー化」が観察されました。 ビデオから正確な角度を測定することはできませんでした。 開口期の開始時間と終了時間は、インビトロデータとシミュレートデータでは非常に近かったが、画像ではビデオデータとシミュレートデータの僧帽弁尖の角度の間にいくらかの矛盾があることが明らかになった。

(a) シミュレートされたデータと in vitro データの間の大動脈弁と僧帽弁の角度の一時的な比較。 どちらの場合も、シミュレートされた左バルブ角度が使用されました。 青い実線は完全に開いた状態と完全に閉じた状態を表します。 青い破線は 2 つの状態間の遷移を表しており、実際のバルブ動作特性ではありません。 (b) インビトロビデオキャプチャとシミュレートされた僧帽弁の位置間の画像比較。 番号付きの点は (a) の点に対応し、点 1 は僧帽弁が完全に開いているとき、点 2 は僧帽弁が閉じているとき、点 3 は僧帽弁が開いているときです。 僧帽弁小葉は濃い灰色で示され、一方、ポンプハウジングの残りの部分は明るい灰色で示されている。 (c) 3 L/min に相当する最低 CO (60 bpm 19 mm) と 7 L/min に相当する最高 CO (120 bpm 25 mm) の左右の僧帽弁尖の比較。 \({ 0}^\circ\) は全閉、\({44}^\circ\) は全開です。

弁が開相にあるとき、動作点間で僧帽弁尖のシミュレートされた運動学の挙動にいくらかの変動があった。 図 5c は、最低心拍出量 (CO) と最高心拍出量 (CO) における左右の僧帽弁尖の角度の変化を示しています。 低CO2では左右の弁尖の角度の振動が観察され、左側の弁尖はわずかに早い時期に閉じ始めた。 この弁尖の非対称挙動は、高 CO ではそれほど顕著ではなく、代わりに 2 つの弁尖が同様のタイミングで閉じ始め、完全に開いた段階では同じ振動挙動を示さなくなりました。 この挙動は大動脈弁では観察されませんでした。 代わりに、両方の大動脈弁尖の開閉が同時に起こり、完全に開いた段階では振動は存在しませんでした。

低、中、高 CO 動作点の 4 サイクル後のウォッシュアウトの等高線を図 6a に示します。 これは、CO の増加に伴ってウォッシュアウトが増加することを示しました。心房領域の大部分は 3 つの条件で完全に洗い流され、心房の右側と AV シリンダーの上部は 100% 未満でした。心室および出口導管領域は、3 つの条件間でウォッシュアウトの空間的変動が最も大きく、CO が増加するにつれてこれらの領域のウォッシュアウトが増加しました。 洗い流しが最も少ない領域は房室シリンダーと心室領域との境界に見られたが、拡張期中にこの領域には新しい血液が継続的に流入していた。 ウォッシュアウト スカラーは、図 1b で定義された心室監視ポイントで計算されました。 4 サイクルの終了時の心室ウォッシュアウトは、3 つの CO についてそれぞれ 64%、80%、および 89% でした。

(a) 低 (60 bpm 19 mm)、中 (100 bpm 21 mm)、および高 (120 bpm 25 mm) CO のウォッシュアウト等高線プロット。3、5、および 7 L/分に相当します。 (b) 16 のシミュレートされた動作点の平均体積流量に対する心室ウォッシュアウトの速度。

各動作点のウォッシュアウト性能を比較するために、4サイクル終了時の心室ウォッシュアウト値を合計時間で正規化し、図6bに示す心室ウォッシュアウト率に達しました。 平均体積流量に対するウォッシュアウト速度のほぼ直線的な傾向が、特に低流量で観察されました。 最大速度約 40%/s は 120 bpm 25 mm で発生しました。 ウォッシュアウト率はストローク長が長くなると横ばいになり、心拍数が増加するにつれて横ばいの程度も大きくなりました。

せん断応力の時間的変動は、式 1 を使用して計算された体積加重平均スカラーせん断応力 \({\overline{\sigma }}\) (Pa) を使用して調査されました。 (2) 各タイムステップの各動作点について、

ここで、V はポンプの総体積、\(\sigma\) はスカラーせん断応力、n は流体要素の数、\(V_i\) は特定の流体要素の体積です。 \({\overline{\sigma }}\) の時間の経過に伴う変化を図 7a に示します。

(a) シミュレーションされたさまざまな条件の時間に対する体積加重平均スカラーせん断応力 (\({\overline{\sigma }}\))。 MDは拡張期中期を指し、MSは収縮期中期を指します。 (b) シミュレーションされた各条件の平均体積流量に対する時間平均 \({\overline{\sigma }}\)。 (c) 1 サイクル中に所定のせん断応力にさらされた血液の体積の平均パーセント。 低 CO は 60 bpm 19 mm (3 L/分)、中程度の CO は 100 bpm 21 mm (5 L/分)、高 CO は 120 bpm 25 mm (7 L/分) でした。

\({\overline{\sigma }}\) は拡張期よりも収縮期の方が大きかった。 ピーク値は収縮期中期の直後に発生し、ストローク長と心拍数の増加に伴ってピークの大きさも増加しました。 最小 \({\overline{\sigma }}\) は、僧帽弁が閉じて大動脈弁が開く直前の拡張末期に発生しました。 バルブの開閉により、\({\overline{\sigma }}\) に小さなスパイクが発生しました。 拡張期中のピーク \({\overline{\sigma }}\) は拡張期中期の直後に発生し、この値も 1 回拍出時間と心拍数の増加に伴って増加しました。 平均体積流量と時間平均 \({\overline{\sigma }}\) の関係を図 7b に示します。 直線的な傾向が見られ、時間平均 \({\overline{\sigma }}\) は平均体積流量が増加するにつれて増加します。 同等の平均流量を生成する動作点の場合、ストローク長を長くし心拍数を下げることにより、時間平均 \({\overline{\sigma }}\) が低下することが観察されました。

せん断応力の空間変動は、累積曝露アプローチを使用して調査されました。このアプローチでは、所定のせん断応力閾値を超える総血液量が、各時間ステップで 3 つの CO 条件について計算され、経時的に平均化されて、各せん断の平均血液量が得られました。ストレス閾値（図7cに示す）。 CO が増加するにつれて、高い応力レベルにさらされる平均体積は増加しましたが、経験した応力の大部分は低く、低、中、高 CO の場合、平均体積の 99% が 2、3、4 Pa 未満のせん断応力にさらされました。それぞれ。 17.5 Pa と 150 Pa の 2 つの閾値を使用して、空間と時間の両方で上昇したせん断応力への曝露を調査し、それぞれフォン ヴィレブランド因子と赤血球の損傷と相関しました 35,43。 17.5 Pa を超える圧力にさらされた平均体積パーセントは、3 つの条件で 0.001%、0.006%、および 0.018% でした。 これらの条件を超えたサイクルのパーセンテージは、低 CO で 97%、中 CO で 93%、高 CO で 100% でした。150 Pa 以上に曝露された平均体積パーセンテージは、9.0 \(\times 10^{-7}\ でした) 3 つの条件では、)%、3.7 \(\times 10^{-6}\)%、9.2 \(\times 10^{-6}\)%、最大値は 1 \(\times 10^{それぞれ -4}\)%、2.3 \(\times 10^{-4}\)%、4.5 \(\times 10^{-4}\)% です。 150 Pa を超えたサイクル時間の割合は、3 つの条件でそれぞれ 2.7%、10.0%、および 16.9% でした。

スカラーせん断応力の空間分布を調査するために、収縮期と拡張期のピーク \({\overline{\sigma }}\) に対応する時点が選択されました。 2 つの時点で 17.5 Pa のせん断応力の閾値を超えた血液の位置を、3 つの CO ケースについて図 8a に示します。 前述したように、CO が増加するにつれて、17.5 Pa 以上にさらされる流体の体積は増加しました。 収縮期 \({\overline{\sigma }}\) のピークでは、血液が弁尖の周囲で加速するにつれて、上昇したせん断応力の大部分が大動脈弁の周囲に集中しました。 さらに、心室と出口導管の間の接合部には、せん断応力が上昇した領域が存在し、流体がこれら 2 つの領域間の狭窄部を通って加速されました。 拡張期 \({\overline{\sigma }}\) のピークでは、房室シリンダーが上方に移動し、血液が僧帽弁を通過して下方に移動するため、せん断応力の上昇は僧帽弁の周囲にありました。 図 8b は、対応する時点における大動脈弁の壁せん断応力の表面分布を示しています。 どちらの場合も弁尖の前縁は壁せん断応力が最も高くなる場所であり、大動脈弁の場合の方が大きかった。

(a) 収縮期および拡張期のピーク スカラーせん断応力時点でのスカラーせん断応力の閾値 17.5 Pa を超える体液量、および (b) 収縮期のピーク スカラーせん断応力における大動脈弁と拡張期の僧帽弁の壁せん断応力分布低 (60 bpm 19 mm)、中 (100 bpm 21 mm)、高 (120 bpm 25 mm) CO のピーク スカラーせん断応力時点。3、5、7 L/分に相当します。

Realheart TAH は、さまざまな方法で操作して、多くの可能な拍動ポンピング特性を実現できます。 これらのポンピング特性が血液や身体の他の部分に及ぼす影響は直感的には明らかではないため、これらの影響の一部を詳細に評価できる計算モデルが有益です。 この研究の目的は、このような CFD モデルを作成し、ストローク長と心拍数の変化がポンピング波形、バルブの運動学、ウォッシュアウトおよびせん断応力にどのような影響を与えるかを測定することでした。

TAH の動作はユーザーが指定できますが、特定のコア デバイス コンポーネントの動作はこれらの入力パラメータの変化に反応します。 デバイス内に含まれる一対の BMHV は血液の前進運動を制御し、それらに作用する流体力によって開閉します。 BMHV は伝統的に大動脈弁または僧帽弁置換術に使用されており、周囲の流れに従う弾性チャンバー内に存在します。 このアプリケーションでは、両方のバルブ セットがより制限された設定で存在するため、異なる流量特性が生じる可能性があります。 この研究では、以前に開発された FSI バルブ動作戦略 39 がデバイス全体のモデルに実装されました。 この戦略は、弁尖に作用し、サイクル中に弁尖を開閉させる流体力を考慮したものです。 この研究は、ビデオ分析に基づいて弁尖の動きを規定した Kelly et al.38 によって採用された以前のアプローチを改良したものです。 この研究は、弁尖、特に僧帽弁の弁尖が、異なる動作条件下で異なる挙動を示すことを示した。 より低い CO での振動挙動により、シミュレーションされた 5 つのサイクルで弁尖の運動がサイクルごとに変動しました。 血液はサイクルごとにわずかに異なる方法で心房と心室の間を通過するため、この動作はウォッシュアウトなどのプロセスに影響を与えます。 僧帽弁弁尖の挙動はサイクル間でより一貫しているため、これは高 CO では当てはまりません。 この弁尖の挙動を捕捉する機能は、最終的にはウォッシュアウトや血液損傷の予測などの二次分析のより正確な結果につながります。 弁の開放動作は、上行大動脈の生理学的条件下での ON-X 弁について Mirkhani らによって観察されたものと類似していました 45。 6 L/min の動作条件では、Mirkhani らのバルブ開放時間は約 80 ms でしたが、この研究では約 60 ms でした。 さらに、両方の研究は同様の流れ場の特性を示し、完全に開いた弁尖を通過する顕著だが単純な 3 つのジェット構造があり、これも阿久津氏と松本氏によって観察されました 46。

弁の耐久性はこの研究の焦点では​​ありませんでしたが、ON-X 弁はテストされ、承認され、大動脈の位置だけでなく僧帽弁の位置でも心臓弁の代替品として使用されています。 予想される治療期間が TAH 適用よりもはるかに長いこれらのシナリオでも、弁の耐久性に関して優れた結果が示されています 47。 前述したように、Realheart のポンピング原理により、バルブ周囲の流量プロファイルが同様になるため、バルブの耐久性は大きな問題ではありません。 それにもかかわらず、バルブ閉鎖中の過渡的な圧力ピークを低減するためにモーター制御を調整するオプションがあり、耐久性は最終システムテストで検証されます。

\(Q_{\text {out}}\) および \(P_{\text {out}}\) のシミュレーション結果は、ハイブリッド心臓血管シミュレーターの TAH の結果と比較されました。 一連の結果間の優れた一致は、動作条件の変化に対するモデルの精度と適応性を強調しており、将来の研究では、ここで考慮されていない追加の動作点にわたってモデルをシミュレーションできる可能性があることを示しています。 これだけでなく、プロトタイプ化されていないデバイスも含め、同じモデリング アプローチを使用して異なる世代のデバイスを作成することができ、正確なパフォーマンス予測と世代間の比較への道が開かれます。 さらに、この研究では 2 要素 Windkessel モデルが全身循環を近似しましたが、将来の研究ではこれを患者ごとに設定し、シミュレーションからより個人化された生理学的圧力応答を可能にする可能性があります。

実験的な \(Q_{\text {out}}\) の値は、特に大動脈弁閉鎖後に振動を示しましたが、シミュレートされた \(Q_{\text {out}}\) の数値応答ははるかに滑らかでした。 これは、ハイブリッド心臓血管シミュレーターの下流の流体室が CFD で明示的にモデル化されていないことに起因する可能性があり、反射波により時間の経過とともに流量に小さな変動が生じる可能性があります。 もう 1 つの理由は、デバイス内の可撓性膜の省略である可能性があり、これも流量の小さな一時的な変動に寄与する可能性があります。 ただし、ポンピング波形の全体的な形状はよく一致しており、シミュレーション データと実験データの間でピーク値は大きく変わりません。

VAD や TAH などの機械的循環補助装置内で生じる非生理学的血流状態は、血液成分への損傷や血栓形成事象など、ある程度の血液外傷を引き起こす可能性があります 48。 活性化された血小板が、血液が停滞している低せん断力の領域に沈着すると、血栓の形成が発生することがあります。 ウォッシュアウトシミュレーションにより、血液がどのようにデバイスを通過するかについての洞察が得られ、血液が停滞する可能性のある潜在的な領域と、これが動作条件の変化によってどのように変化するかが強調表示されます。

ウォッシュアウトは、VAD 49、50 および TAH 38 でウォッシュアウトをシミュレートする他のアプローチと同様に、オイラー スカラー輸送モデルを使用してシミュレートされました。 他のアプローチでは、体液法を使用して古い血液相と新しい血液相を別々に処理しています34,37。 ここではオイラー法を使用してモデルの柔軟性を最大限に高め、将来の数値解析を単相流れ場で実行できるようにしました。

この研究では、4 サイクル終了時のウォッシュアウトをウォッシュアウト率に到達するまでの合計時間によって正規化し、異なる心拍数の比較を可能にしました。 ウォッシュアウト速度は血液停滞時間の短縮に直接つながり、血栓形成の可能性が減るため、より高いレベルのウォッシュアウト速度が望ましい。 ただし、ウォッシュアウトは非線形プロセスです49,50。ウォッシュアウトの低い値での初期の線形増加と、ウォッシュアウトの速度が低下する高い値でのウォッシュアウトの非線形増加で構成されます。 この研究で計算されたウォッシュアウト率は、ウォッシュアウトと時間の間に線形関係があると仮定しており、図6aでウォッシュアウト率が漸減する理由を説明する可能性があります。図6aでは、より高い体積流量が非線形領域に存在するより大きなウォッシュアウト値を生成します。 今後の研究では、各条件で 95% のウォッシュアウトに達するまでにかかる時間を調査する可能性がありますが、ポンプの脈動特性により、特に平均体積流量が低い場合、これに達するまでに多くのサイクルがかかる可能性があります。 さらに、心房および心室の残存容積の減少による影響にも大きな関心が寄せられます。

心拍出量の増加とともにウォッシュアウト率の改善が見られました。 ただし、同じ心拍出量（相互の 3% 以内）を生成する動作点では、100 bpm 23 mm や 120 bpm 19 mm など、心拍数の増加とストローク長の減少によりウォッシュアウト率の向上が達成されました。

Kelly らによる以前の Realheart CFD 研究と比較すると、ウォッシュアウト挙動は類似しており、同じ動作点 (80 bpm 25 mm) で 4 サイクル後の同じ心室ウォッシュアウト パーセンテージ (この研究では 86% と比較して 87%) でした。 。 この研究では、AVシリンダーと心房および心室領域の重なり部分でウォッシュアウトの改善が見られました。 この研究で使用されたオーバーセット法では固液界面が定義されているのに対し、以前に使用されていた浸漬境界法では定義されていないため、この違いはおそらく計算モデルの違いによるものと考えられます。 この研究の結果を CARMAT と比較すると、ウォッシュアウトはよく似ており、ウォッシュアウトの割合は左心室で 93.8%、右心室で 85% でした 34。

血液成分への損傷は、長期にわたるせん断応力の上昇にさらされることで発生します51。 損傷関数を使用して血液への損傷を明示的にモデル化する以外に、せん断応力の分布と閾値応力を超えた時間の長さを調査することは、血液損傷分析の良い代用となります52。 せん断応力の大部分は小さいため、より低いせん断応力閾値を調査することで、他の種類の血液成分の損傷についての有益な洞察が得られる可能性があります。 17.5 Pa の値が使用されました。これは、フォン ヴィレブランド係数の劣化に関連しているためです53。 考慮した 3 つの条件では、17.5 Pa を超える曝露はサイクル全体を通じて一貫していましたが、17.5 Pa を超えて曝露された血液量の平均パーセンテージはすべての条件で低く、最大値は最高 CO2 で曝露された平均血液量の 0.018% でした。 (7L/分)。 これらの値は、CARMAT について報告されている値よりも低く、同様の CO について、超過した平均体積パーセンテージはそれぞれ 0.004%、0.02%、0.03% でした 35。

この研究で調査された 2 番目の閾値は 150 Pa で、これは赤血球の溶血と関連しています 43,51,54。 すべてのケースにおいて、サイクルの大部分でこの値を超えることはありませんでした。 突破されたとき、この閾値を超えた体液の量は非常に少なく、多くの場合、どのタイムステップでもわずか数個の細胞に相当し、これは赤血球が損傷する可能性が低いことを意味します。

時間平均 \({\overline{\sigma }}\) と動作点の関係を調査することで、デバイスの動作の最適化を提案できます。 ウォッシュアウトの場合と同様に、同じ平均体積流量を生成する動作点が比較されました。 これは、時間平均 \({\overline{\sigma }}\) をわずかに減少させるには、ストローク長を長くし、心拍数を下げることで達成できることを示唆しています。 これは、Syncardia32 と ReinHeart55 の両方が導き出した同じ結論を示しています。つまり、ポンプの小型化による心拍数の増加により、せん断応力と溶血レベルが上昇しました。 この研究で観察されたせん断応力を低減する方法は、ウォッシュアウト速度を増加させることで得られた結果と矛盾しており、せん断応力レベルとウォッシュアウト性能の間でトレードオフを行う必要があることを示唆しています。

この研究では、ギャップ モデルを使用して、弁尖の間だけでなく、弁尖の外側の周囲の隙間も数値的に無視しました。 これにより、完璧なバルブシールが形成され、その結果、漏れの流れが無視されました。 特に BMHV のヒンジ領域を通る漏れ流は、非常に高いせん断領域を生み出すことが示されています 56,57,58。 今後の研究、特に血液成分の損傷に焦点を当てた研究では、モデル内の弁の忠実度が向上し、より正確な血液損傷の予測につながるはずです。 モデルのもう 1 つの簡略化は、膜変形の明示的なモデリングを省略したことです。 変形膜を追加すると、心房および心室領域内の圧力上昇が吸収され、弁の動き、圧力および体積流量特性に小さな変化が生じる可能性があり、AVシリンダー付近の領域のウォッシュアウト特性が変化します。

結論として、Realheart TAH の FSI モデルは、臨床的に関連する広範囲の動作条件にわたって正確かつ堅牢であることが示されており、ハイブリッド心血管シミュレーターで行われた in vitro 実験とよく一致しています。 このモデルは、デバイス全体で血液の流出を捉えることができ、他の同様の研究と動作が一致していることを示しています。 さらに、スカラーせん断応力の空間的および時間的分布の調査により、高い応力にさらされる血液の量が非常に少ないこともあり、血液損傷の可能性が低いことが明らかになりました。 この FSI モデルは、血液の前進運動を制御する機械弁を使用する他の容積式人工心臓に適用できます。 今後の研究では、装置内で発生する溶血のレベルと血栓症の可能性を定量化する予定です。

現在の研究中に生成および/または分析されたデータセットは、商業上の機密性のため一般には公開されていませんが、合理的な要求に応じて責任著者から入手可能です。

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JB PhD は、Scandinavian Real Heart AB と EPSRC から折半で資金提供を受けました (参照: 2426107)。 著者らは、この研究に対するバース大学の Research Computing Group (http://doi.org/10.15125/b6cd-s854) の支援に感謝します。

英国バース、バース大学機械工学科

ジョセフ・ボルノフ、ハリンダージット・ギル、アンドリュー・N・クックソン、キャサリン・H・フレイザー

Scandinavian Real Heart AB、ヴェステロース、スウェーデン

アザド・ナジャール、トーマス・フィノッキアーロ、イナ・ローラ・パーキンス

トゥエンテ大学科学技術学部、トゥエンテ、オランダ

リベラ・フレシエロ

治療イノベーションセンター、バース大学、バース、英国

ハリンダージット・ギル、アンドリュー・N・クックソン、キャサリン・H・フレイザー

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JB は原稿を書き、計算分析を実行しました。 LF は実験分析を実施しました。 AN、ILP、TF がコンセプト/デザインを考案しました。 HG、ANC、KHF がデータ解釈を実施しました。 著者全員が原稿を確認し、承認しました。

キャサリン・H・フレイザーへの通信。

AN、TF、ILP は、Scandinavian Real Heart AB の従業員、コンサルタント、および/または株主です。 JB、LF、HG、ANC、および KHF は、利益相反の可能性がないことを宣言します。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

補足ビデオ1.

補足ビデオ2.

補足ビデオ3.

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転載と許可

ボルノフ、J.、ナジャール、A.、フレシエロ、L. 他。 容積式完全人工心臓の流体構造相互作用モデリング。 Sci Rep 13、5734 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-32141-2

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受信日: 2022 年 12 月 23 日

受理日: 2023 年 3 月 23 日

公開日: 2023 年 4 月 14 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-32141-2

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